第二十二章　治療中樞神經(jīng)退行性病變藥

　　•神經(jīng)退行性疾病是一類慢性、進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要包括帕金森病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓病、脊髓肌萎縮癥、脊髓小腦共濟失調(diào)等。雖然這些疾病的病因、病變部位及病理機制各不相同，但神經(jīng)細胞發(fā)生退行性病理學改變是它們的共同特征。除帕金森病和阿爾茨海默病外，其他神經(jīng)退行性疾病的藥物治療尚未成系統(tǒng)，因此，本章僅介紹帕金森病和阿爾茨海默病的治療藥物。

　　本章要點

　　1.掌握左旋多巴和苯海索的藥理作用、藥動學特點、臨床應用及主要不良反應。

　　2.了解常用復方制劑的藥理作用。

　　第一節(jié)抗帕金森病藥

　　帕金森病( PD)

　　癥狀：

　　靜止震顫、肌肉強直、運動遲緩、共濟失調(diào)(55歲以后發(fā)病者占90%以上)

　　病變部位：是由于黑質(zhì)受損變性導致紋狀體內(nèi)多巴胺(DA)減少所致。

　　發(fā)病機制：

　　黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)多巴胺神經(jīng)功能障礙，DA合

　　成減少，表現(xiàn)興奮性ACh能神經(jīng)過亢現(xiàn)象。

　　藥物分類

　　一 .擬多巴胺藥

　　(一)多巴胺的前體藥左旋多巴

　　(二)左旋多巴的增效劑卡比多巴

　　(三)多巴胺受體激動藥溴隱亭

　　(四)促多巴胺釋放藥 金剛烷胺

　　二 .抗膽堿藥苯海索(安坦)

　　左旋多巴(L-DOPA)

　　【藥理作用】

　　(1)抗帕金森�。鹤笮�多巴進入中樞后轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶�，補充紋狀體中DA的不足，使DA和Ach兩種遞質(zhì)重新取得平衡，而產(chǎn)生抗帕金森病的作用。其作用特點是：①奏效較慢，用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，1～6個月后才獲得最大療效;連續(xù)用藥1年以上約75%以上的患者可獲得較好的療效。②對輕癥及年輕患者療效較好，而對重癥及年老衰弱者療效較差。③對肌肉僵直及運動困難的療效較好，而對肌震顫的療效較差。

　　(2)心血管系統(tǒng)作用：左旋多巴在外周脫羧形成DA，可致輕度直立性低血壓、短暫心動過速、輕度心律失常。長期服用后，上述癥狀可自行消失。

　　(3)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用：中樞多巴胺作用于垂體腺細胞，促進催乳素抑制因子釋放，減少催乳素的分泌。

　　【臨床應用】

　　(1)帕金森�。鹤笮�多巴可廣泛用于治療各種類型帕金森病，

　　但對吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征無效，因吩噻嗪類(如氯丙嗪, 氯丙嗪的抗精神病作用主要是由于阻斷了與情緒思維有關的邊緣系統(tǒng)的D2受體所致)藥物已阻斷了中樞多巴胺受體，使多巴胺無法發(fā)揮作用。

　　據(jù)流行病學調(diào)查，與未服左旋多巴的帕金森病患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量。

　　(2)肝性腦�。�

　　【不良反應】左旋多巴的不良反應大多是由于其在體內(nèi)生成的DA所引起。

　　(1)胃腸道反應：治療初期約80%出現(xiàn)惡心、嘔吐和食欲減退等，與DA興奮延髓催吐化學感受區(qū)D2受體有關。

　　(2)心血管反應：左旋多巴在外周脫羧形成的DA，

　　(3)精神障礙：表現(xiàn)為失眠、焦慮、噩夢、狂躁等興奮癥狀，尤其是高齡者可出現(xiàn)幻覺、妄想等，可能與DA作用于大腦邊緣葉有關，需減量或更換藥物。

　　(4)運動障礙：高齡患者出現(xiàn)頭頸不規(guī)則扭動，皺眉和伸舌等不自主運動，年輕患者出現(xiàn)舞蹈樣異常運動，此反應是由于服用大量左旋多巴后紋狀體內(nèi)DA濃度過高，DA受體過興奮所致。

　　(5)“開關”現(xiàn)象：多發(fā)生于持續(xù)服藥1年以上的患者。輕癥患者表現(xiàn)為癥狀波動;嚴重者出現(xiàn)¡°開關¡±現(xiàn)象，即突然多動不安(開)，而后又出現(xiàn)全身性或肌強直性運動不能(關)，兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，多見于年輕患者。

　　(6)排尿困難：老年人更易發(fā)生。

　　消化道潰瘍、高血壓、精神病、糖尿病、心律失常、閉角型青光眼患者及孕婦禁用。支氣管哮喘、肺氣腫、嚴重心血管疾病、肝腎功能障礙等患者慎用。維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可降低左旋多巴的療效，增強其外周副作用。與外周多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴合用增加療效。禁與單胺氧化酶抑制劑、麻黃堿、和舍平以及擬腎上腺素藥合用。

　　(二)左旋多巴的增效劑

　　1.AADC抑制藥 eg:卡比多巴

　　2.MAO-B抑制藥eg:司來吉蘭

　　3.COMT抑制藥 eg:硝替卡朋