2.抑制局部組織中RAAS

　　組織RAAS對心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定有重要作用，組織中的血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶(ACE)與藥物的結(jié)合較持久，因此對酶的抑制時(shí)間更長，進(jìn)而降低去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)對心血管系統(tǒng)的作用，有助于降壓和改善心功能。此與藥物的長期降壓療效有關(guān)，藥物與ACE的結(jié)合方式見圖26-1，以卡托普利為例，卡托普利的三個(gè)基團(tuán)可與酶的三個(gè)活性部位相結(jié)合，一是脯氨酸羧基與酶的正電荷部位(精氨酸)呈離子鍵結(jié)合;二是肽鏈的羰基與酶的供氫部位呈氫鍵結(jié)合;三是巰基與酶的Zn2+結(jié)合，終使酶失去活性。

　　3.減少緩激肽的降解　當(dāng)ACE(即激肽酶Ⅱ)受到藥物抑制時(shí)，組織內(nèi)緩激肽(bradykinin，BK)降解減少，局部血管BK濃度增高。BK是血管內(nèi)皮L-精氨酸-NO途徑的重要激活劑，它作用于內(nèi)皮的β2-受體而引起EDHF(血管內(nèi)皮超極化因子)及NO的釋放，因而發(fā)揮強(qiáng)有力的擴(kuò)血管效應(yīng)及抑制血小板功能。此外，BK可刺激細(xì)胞膜磷脂游離出花生四烯酸(AA)，促進(jìn)前列腺素的合成而增加擴(kuò)血管效應(yīng)，見圖26-2.

　　ACEI與其他降壓藥相比，具有以下特點(diǎn)：

　　1.適用于各型高血壓，在降壓的同時(shí)，不伴有反射性心率加快，可能是取消了ATⅡ?qū)�交感神�?jīng)傳遞的易化作用所致。

　　2.長期應(yīng)用，不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙，可降低糖尿病、腎病和其他腎實(shí)質(zhì)性損害患者腎小球損傷的可能性，如卡托普利既能有效降壓，又能增加機(jī)體對胰島素的敏感性。

　　3.可防止的和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大，可發(fā)揮直接及間接的心臟保護(hù)作用。

　　4.能改善高血壓患者的生活質(zhì)量，降低死亡率。

　　「臨床應(yīng)用」治療原發(fā)性及腎性高血壓能使血壓降低15%～25%，對中、重度高血壓合用利尿藥、可加強(qiáng)降壓效、降低不良反應(yīng)。

　　「不良反應(yīng)」雖不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但也不是絕對安全的，主要不良反應(yīng)有低血壓(2%)，見于開始劑量過大時(shí)，應(yīng)小量開始試用。高血鉀、血管神經(jīng)性水腫。腎功能受損，對腎血管狹窄者更甚。咳嗽，為刺激性干咳，可能與肺血管床內(nèi)的激肽及前列腺素等物質(zhì)的聚積有關(guān)。久用可致血鋅降低而引起皮疹、味覺、嗅覺缺損、脫發(fā)等。補(bǔ)充Zn2+可望克服。

　　「藥物相互作用」合用利尿藥可增強(qiáng)降壓效，并減少Zn2+的排泄;吲哚美辛可減弱卡托普利的降壓效，此與吲哚美辛抑制前列腺素的合成有關(guān);與地高辛合用，可增高地高辛的血漿濃度等。

　　五、交感神經(jīng)抑制藥

　　(一)主要作用于中樞部位的抗高血壓藥