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嗎啡及衍生物

　　一 嗎啡的發(fā)現(xiàn)

　　§ 1805年，德國藥劑師Sertüner從阿片中分離出主要活性成分嗎啡。

　　§ 1923年Gulland and Robinson確定了嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

　　§ 1952年Gazte and Tschudi完成了嗎啡的全合成工作。為結(jié)構(gòu)簡化、化學(xué)修飾和合成鎮(zhèn)痛藥奠定了基礎(chǔ)。

　　§ 嗎啡的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括5個稠合的環(huán)、5個手性中心，5個官能團(tuán)。其鎮(zhèn)痛活性與立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，左旋體對任何疼痛都有效及多種生理活性，右旋體不具有活性。

　　二 嗎啡結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系

　　(一)嗎啡的基本化學(xué)性質(zhì)

　　1 嗎啡具有酸堿兩重性。

　　2 嗎啡分子結(jié)構(gòu)中，6、7、8-位含有烯丙醇結(jié)構(gòu)，D環(huán)為二氫呋喃環(huán)，在酸性加熱的條件下，脫水發(fā)生分子內(nèi)重排，生成阿撲嗎啡，興奮中樞系統(tǒng)，具有催吐作用。

　　3 嗎啡分子中的3-位含有酚羥基，易被氧化，轉(zhuǎn)化成偽嗎啡(雙嗎啡)和N-氧化嗎啡。偽嗎啡毒性大，故嗎啡應(yīng)避光保存。

　　(二)嗎啡的結(jié)構(gòu)改造及構(gòu)效關(guān)系

　　§ 嗎啡的分子結(jié)構(gòu)中含有3個極性基團(tuán)：3-位酚羥基、6-位的羥基和17-位的叔胺片斷。結(jié)構(gòu)改造出發(fā)點(diǎn)是提高分子的脂溶性。

　　1 3-位酚羥基烷基化，得到可待因(甲基嗎啡)、乙基嗎啡和芐基嗎啡�；钚越档汀？纱�因的鎮(zhèn)痛活性為嗎啡的1/6-1/12，成癮性小，可作為鎮(zhèn)咳藥。體外試驗(yàn)的活性僅為嗎啡的千分之一，體內(nèi)試驗(yàn)的活性為四分之一，表明可待因經(jīng)代謝后，產(chǎn)生生理活性。如果將可待因直接注入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則沒有生理活性。表明3-位的酚羥基是必需的藥效團(tuán)。

　　2 6-位的羥基烷基化后，得到的系列衍生物鎮(zhèn)痛活性增強(qiáng)，但毒副作用也增強(qiáng)。異可待因的活性是嗎啡的5倍。6-位去羥基嗎啡的活性與嗎啡近似，說明6-位的羥基不是必需的藥效團(tuán)。

　　3 17位的叔胺是活性必需的，去除甲基，活性降低;季銨化無活性，可能與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。N原子上甲基用乙、丙、丁基代替，活性降低。用烯丙基或環(huán)丙甲基代替，活性發(fā)生逆轉(zhuǎn)，由激動劑轉(zhuǎn)變成拮抗劑。是研究阿片受體的工具藥和臨床搶救藥。在增大體積活性增強(qiáng)，如N-苯乙基嗎啡的鎮(zhèn)痛作用是嗎啡的14倍。

　　4 7、8-位的雙鍵與活性無關(guān)。將7、8-位的雙鍵還原及6-位的羥基氧化成酮，得到氫嗎啡酮，活性是嗎啡的8倍。在14位引入羥基，得到的羥嗎啡酮，鎮(zhèn)痛活性明顯提高，表明14位的羥基的氫和17位的N形成氫鍵，減低了N的電荷密度，構(gòu)象發(fā)生了改變，增強(qiáng)了與受體的作用力。

　　§ 蒂巴因(Thebaine)是天然阿片的組成之一，具有鎮(zhèn)痛作用和產(chǎn)生驚厥的副作用。利用蒂巴因的雙烯結(jié)構(gòu)，進(jìn)行D-A反應(yīng)，得到埃托啡(Etorphine)，鎮(zhèn)痛活性是嗎啡的2千-1萬倍。但治療指數(shù)低，抑制呼吸的副作用不能用拮抗劑逆轉(zhuǎn)，不能用于臨床。經(jīng)加氫后，得到二氫埃托啡，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于埃托啡，副作用小于嗎啡，但易形成耐受性、成癮性強(qiáng)、濫用威脅大

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