三、固體藥物制劑的穩(wěn)定性

　　(一) 固體藥物制劑穩(wěn)定性的一般特點(diǎn)

　　1.一般屬于多相反應(yīng)(氣、液、固)在不同相間發(fā)生不同類型的反應(yīng)。

　　2.降解速度慢，要求分析方法精確

　　3.降解反應(yīng)一般始于固體表面，造成表里變化不均一

　　4.固體制劑的均勻性較液體差

　　5.藥物的固體劑型的降解過程中常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象

　　固體制劑穩(wěn)定性的一般性特點(diǎn)不包括

　　A.固體藥物的降解速度一般較緩慢

　　B.固體制劑的均勻性較液體差

　　C.一般屬于多相體系的反應(yīng)，常發(fā)生幾種類型的反應(yīng)

　　D.固體制劑整體發(fā)生降解

　　E.藥物的固體劑型在降解反應(yīng)常出現(xiàn)平衡現(xiàn)象

　　D

　　(二)固體制劑穩(wěn)定性的影響因素

　　1.固體制劑的晶型變化與穩(wěn)定性的關(guān)系

　　(1)同一藥物有不同的晶型，不同晶型其許多理化性質(zhì)不同

　　(2)制劑的制備過程會(huì)帶來晶型的改變

　　2.固體藥物制劑的吸濕

　　(1)微量的水分均可加速藥物的降解

　　(2)藥物制劑吸濕產(chǎn)生固結(jié)、潮解、晶型轉(zhuǎn)化等

　　(3)應(yīng)控制生產(chǎn)環(huán)境的濕度在固體制劑的CRH以下，包裝應(yīng)注意防濕

　　3.固體制劑間的相互作用

　　四、藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)內(nèi)容與方法

　　穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：

　　1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥和制劑處方篩選時(shí)穩(wěn)定性的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行;

　　2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;

　　3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;

　　4.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;

　　5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。

　　(一)影響因素試驗(yàn)(強(qiáng)光、高溫、高濕)

　　為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。

　　高溫試驗(yàn) 60℃放置10天，于第五、十天檢測

　　高濕度試驗(yàn) 25℃分別于相對(duì)濕度(75±5)%及(90±5)%放置10天，于第五、十天檢測

　　強(qiáng)光照射試驗(yàn) 于照度(4500±500)lx放置10天，于第五、十天檢測

　　(二)加速試驗(yàn)(一般為40℃、RH為75%、放置6個(gè)月)

　　預(yù)測藥物穩(wěn)定性，為新藥申報(bào)臨床研究與申報(bào)生產(chǎn)提供必要的依據(jù)。

　　原料藥和制劑需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度(40±2)℃，相對(duì)濕度(75±5)%的條件下放置6個(gè)月。每一個(gè)月取樣一次，3個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)，6個(gè)月資料可用于新藥申報(bào)生產(chǎn)。